Bereits während seiner Studienzeit im Priesterseminar der Diözese Brixen überlegte er sich, Missionar zu werden. Nach seiner Priesterweihe am 25. Juli 1875 erhielt er die Arbeitsbestimmung für St. Martin in Thurn, nicht weit von seinem Geburtsort entfernt. Zwei Jahre nach seiner Weihe setzte er sich mit Arnold Janssen in Steyl (Niederlande) in Verbindung, dem Gründer des ersten deutschen Missionshauses, aus dem später die „Gesellschaft des Göttlichen Wortes“ (Steyler Missionare, SVD=Societas Verbi Divini) hervorging.
Mit der Erlaubnis seines Bischofs fuhr Josef Freinademetz im August 1878 nach Steyl ins Missionshaus. Am 2. März 1879 erhielt er das Missionskreuz und machte sich mit einem weiteren Missionar, Johann Baptist von Anzer, auf den Seeweg nach China. Fünf Wochen später verließen die beiden in Hongkong das Schiff und bereiteten sich zwei Jahre lang in der Hafenstadt auf den nächsten Schritt vor. Sie wurden für Süd-Shantung bestimmt, 1881 reisten sie in diese chinesische Provinz, die genau 158 Getaufte unter 12 Millionen Einwohnern zählte.
Die folgenden Jahre waren äußerst schwer, geprägt von langen und mühsamen Reisen, Überfällen von Räuberbanden und von zermürbender Arbeit beim Aufbau der ersten christlichen Gemeinden. Doch sobald eine Gemeinde sich einigermaßen entwickelt hatte, hieß der zuständige Bischof die Missionare, dort alles zu verlassen, um an einem anderen Ort wieder neu zu beginnen.
Josef Freinademetz begriff schnell, wie wertvoll die Mitarbeit engagierter Laien für die Erstverkündigung war, vor allem in der Katechese. Deshalb legte er großen Wert auf deren Fortbildung und erstellte ein katechetisches Handbuch in chinesischer Sprache. Daneben widmete er sich, gemeinsam mit Anzer, der inzwischen Bischof geworden war, der Vorbereitung, spirituellen Begleitung und Weiterbildung der chinesischen Priester sowie der anderen Missionare.
Außerdem übernahm er abwechselnd verschiedene wichtige und verantwortungsvolle Ämter: Er war Verwalter der Missionsgebiete, Rektor des Seminars, Spiritual bzw. geistlicher Leiter der ersten chinesischen Priester und schließlich Provinzoberer.
